高效過濾（lǜ）器DOP檢漏法在製藥企業中的應用

高效過濾器DOP檢（jiǎn）漏法在製藥企業（yè）中的（de）應用

高效過濾器（HEPA）一般是指對粒徑（jìng）大於等於0.3um粒子的捕集效（xiào）率在99.97％以上的過濾器，通常作為製藥企業潔淨車間的末端過濾裝置，用以提供潔淨的空氣（qì）。潔淨室是否能達到和保持設計的潔淨級別在一定程度上與高效（xiào）過濾器的性能及其（qí）安裝有關。因此對潔淨車間（jiān）的高效（xiào）過濾器進行檢漏測試，確保其（qí）符合要求，是保證車間（jiān）潔（jié）淨環境的重要手（shǒu）段之（zhī）一。FDA在無菌藥（yào）品生產指南中也指出在高效（xiào）過（guò）濾器安裝後（hòu）應（yīng）進行（háng）檢漏（lòu）測試，以檢查過濾（lǜ）器密封墊、框架及過濾器濾材（cái）等（děng）處的密封性，對於無菌製劑生產車間應定期進行高效過濾器的檢漏試驗（yàn）。

1 高（gāo）效過濾器（qì）檢漏目的

高效過濾器本身的過濾效率一般由生產（chǎn）廠家檢測，出（chū）廠時附有濾器過濾（lǜ）效率報告單（dān）和合格證明。對製（zhì）藥企業來說，高效過（guò）濾器檢漏是指高效過濾（lǜ）器及其係統（tǒng）安（ān）裝後的現場檢漏，主要是檢查（chá）過濾器濾（lǜ）材中的（de）小針孔和其他損壞，如框架密封、墊（diàn）圈密封以及過濾器構架上的漏縫等。檢（jiǎn）漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發現高（gāo）效過濾器本身及安裝中存在的缺陷（xiàn），采取相（xiàng）應的補救措施，保（bǎo）證區（qū）域的潔淨度。

2 DOP檢漏法原理

高效過濾器的檢漏通常（cháng）采用PAO發生器在濾器上遊發塵（chén），使用光度計（photometer）檢測濾器上下遊氣溶（róng）膠濃度來判定濾器是否有泄漏。發（fā）塵的目的是因（yīn）高效過濾器上遊塵粒濃度（dù）較低，僅用粒子計數器在不發塵的情況下（xià）檢（jiǎn）測，較難發現有泄漏（lòu），需補充發塵才能明顯、容易地發現泄漏。

人工氣溶膠DOP已有近40 年曆史，一段時間以來，因被懷疑對人有致癌作用，現常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二（èr）辛脂）亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代（dài）替，但（dàn）實驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵由（yóu）於其濃度隨地點及時間（jiān）等變化，有時較大（dà），有時較低，一般不用來作為檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要求，不應（yīng）使用會引起微生物汙染、造成微生（shēng）物滋生的氣溶膠。

PAO發（fā）生器可分為熱發生和冷發生兩種，熱發生器是利用蒸發（fā）冷凝（níng）的原理，被霧化的氣溶膠粒子（zǐ）用加熱器蒸發，並在特定條（tiáo）件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過（guò）小的（de）液滴後留下0.3um左右（yòu）的（de）霧狀DOP進入風道，粒徑分布在0.1～0.3um。冷發生器是指利用壓縮空氣（qì）在液體中鼓氣泡，經laskin噴管飛濺產生物態的（de）多分散相DOP氣溶膠，最大分布粒徑在（zài）0.65um左右（yòu）。在（zài）對過濾器進行掃描檢漏時，經常使（shǐ）用冷DOP檢測儀器有兩種，一種是氣（qì）溶膠光度計，另一種是粒子計數器，高效過（guò）濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計（以下（xià）簡稱光度（dù）計），是一種前散射線性光度計，它由真空泵、光散（sàn）射室、光電倍增管、信號處理轉（zhuǎn）換器和微處理（lǐ）器等組成。其工作原理是：當氣流被真（zhēn）空（kōng）泵抽至（zhì）光散射室時，其中的顆粒物質散射光線至光電倍增管。在光電倍增（zēng）管中，光被轉換成電信號，此信號經放大和數字化後由微處理器分析，從而測定散射光的強（qiáng）度。通（tōng）過（guò）與參（cān）比物質產生的信號的對比，可以直接測（cè）量氣體中顆粒物質的質量濃度，因此（cǐ）其（qí）用途十分（fèn）廣（guǎng）泛。而粒子計數器，它（tā）的測試值反映的是氣流中粒子個（gè）數的濃度/粒"並規定粒（lì）徑範圍，其靈敏度較（jiào）高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇餘地較大，但在高效過濾器檢漏中較（jiào）少使用，兩種儀器測試結果難（nán）以定量對比。

3 檢測（cè）方法

確定高效過濾器（qì）本身及其安裝是否有（yǒu）明顯的滲漏，必須在現場對以下（xià）幾處進行測試（shì）：過濾器的濾材；過濾（lǜ）器的（de）濾材與其框架（jià）內（nèi）部的連接；過濾器（qì）框架的密（mì）封墊和過濾器組支撐框架之間；支撐框架和牆壁或頂棚（péng）之間。

DOP檢漏的材料、儀（yí）器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發生器、氣（qì）溶膠（jiāo）光度（dù）計。

我公司（sī）使（shǐ）用的氣溶膠發生器為ATITDA-6C.手持式Laskin噴嘴型氣溶膠生器，它（tā）直接使用空氣而不需要壓縮氣體作為（wéi）動力。在20Pa工作壓力下，氣流速度為50-2025f3/min時，可產生10-100ug/mL 濃度的多分散性亞微米級油塵氣溶膠。使用（yòng）的氣溶膠光度計為ATI2H型光（guāng）度計，動態測量範圍為0.00005~120ug/L，采樣流量為1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上遊一側引入PAO氣溶膠

對於HVAC係統中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的（de）濃（nóng）度均勻，可（kě）將氣溶膠直接從係統風（fēng）機的負（fù）壓一側引入，如要從風管中引入，則應在距HEPA至少10倍風管（guǎn）直徑處引入，並盡量減少拐（guǎi）彎（美國環境科學和技術學會）。一般情況下，保持上遊氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動在一定範圍即可。對於層流罩、超（chāo）淨台上的HEPA，氣溶膠直接從係統（tǒng）風機的負壓一側引入。

3.2 氣溶膠光度計初始化、設定100%、0％參比標準值

按照氣溶膠光度計操作要求進（jìn）行初始化（huà）、設定報警值。將UPSTREAM采（cǎi）樣管與上遊采樣口相連，測量上遊氣（qì）溶膠的濃度。按（àn）照（zhào）氣（qì）溶膠發生器（qì）操作要求調節發生的氣溶膠（jiāo）濃度，使上遊氣溶膠濃度達到10-100ug/mL。(ISO14644-3)

3.3 掃（sǎo）描檢（jiǎn）漏

卸下HEPA的散流板，對整個濾器麵、濾器與邊（biān）框之間、邊框與邊框之間（jiān）以及邊框與靜壓箱（xiāng）之間的密封（fēng）進行掃描。掃描（miáo）時（shí）采樣頭距濾器麵約（yuē）1英寸（cùn）（約63.5px），掃描速度不超過125px/s。掃（sǎo）描按直線來回往複地進行，線條間應重疊。檢（jiǎn）測過（guò）程中（zhōng），若有報警（jǐng）聲（即%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表（biǎo）明有泄漏。泄（xiè）漏處經用矽（guī）膠堵漏（lòu）或（huò）緊固以後再進（jìn）行掃描巡檢。檢查（chá）一個過濾器約為5min 左右，在測試的（de）過程中，應經常確認上遊氣溶膠的濃度，注意在（zài）檢測過程中應帶防護麵罩和防護（hù）眼罩。

4 結果判定及處理

高效過濾器泄漏（lòu）率應小於等於0.01%。若HEPA在（zài）檢測過程中，所有點的%LEAKAGE（泄漏率%）都不（bú）超過0.01%，則判該HEPA合（hé）格，若有一處%超過（guò）0.01%，則判為不合格，並將該點標（biāo）記出來，需修補或（huò）更換。高效過濾（lǜ）器濾料（liào）泄漏處（chù）允許用專用膠水修補，但是單個泄漏處的麵積不能大於總麵積的1%，全（quán）部泄（xiè）漏處的麵（miàn）積不（bú）能（néng）大於總麵積的5%，否則必須更換。

5 高效過濾器（qì）檢漏（lòu）周期

FDA在無菌藥品生產指南中建議對於無菌製劑生（shēng）產車間每半年進（jìn）行一次檢漏，我國在GMP檢查指南中建議通常一年（nián）一次。ISO14644對（duì）已安裝HEPA的（de）泄漏檢（jiǎn）測，建議的最長時間間（jiān）隔為24個月（yuè）。DOP檢漏在（zài）HEPA 安裝或（huò）更換後都應進行。當（dāng）環（huán）境監測顯示空氣質量惡化、或當產品無菌試驗不合（hé）格、培養基模擬灌（guàn）裝試（shì）驗失敗時（shí），都可作（zuò）為偏差調查的一（yī）部分進行檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘幹隧道和幹烤箱所使（shǐ）用的HEPA。

6 問題（tí）討論

6.1 高效過濾器效（xiào）率與檢漏（lòu）

高效（xiào）過濾器過濾效率是指的濾器本身的效率，隨執行的標準及測試（shì）方法（fǎ）不同而異。當前（qián）對高效過濾器效率的測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子計數法靈（líng）敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計（jì）數法，以（yǐ）粒子計數器作為檢測儀器，使用（yòng）單分散或多分（fèn）散氣溶膠，靈敏度高，多（duō）用於超高效過濾器，相關標（biāo）準可（kě）見IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢測儀（yí）器，使用的氣溶膠同前（qián），此法是歐盟EN1822 標準（zhǔn）所規定，與粒子計數法（fǎ）的區別是，以（yǐ）過濾器最易穿透的粒徑作為測試用（yòng）粒徑；鈉焰法，此法采用火焰光度計，對（duì）NaCL燃燒的火（huǒ）焰色度作響應，相關（guān）標準見我國“高效空氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害，國外已不用。

對製藥企業來講，高效過濾器檢漏主要是現場檢（jiǎn）漏，通過DOP法發現（xiàn）濾器本身及運輸、安裝過程中（zhōng）可能存在的問題（tí）。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶膠（jiāo），因（yīn）其比單分散氣溶膠來得經濟方便並能滿足（zú）要求。

6.2 氣溶膠光度計（jì）與粒（lì）子計數器

檢測儀（yí）器可使用氣溶膠光（guāng）度計或粒子計（jì）數器。粒子計數器檢測的是粒（lì）子的數量分布，常以“粒/ L”單（dān）位表（biǎo）示，而（ér）光度計檢測（cè）的是（shì）粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數量分布（bù）的粒子與最大濃度分布的粒子並不（bú）處於同一粒徑，因（yīn）為粒徑與重量成（chéng）三（sān）次方的關係（xì），大粒徑的粒子在濃度分（fèn）布中占（zhàn）有較大的比重。因此在檢測濾器效率時，使用粒子計數器和光（guāng）度計得到的結果（guǒ）會有差別。與粒子計數器相比，光度計靈敏度及精（jīng）度稍差，因此不用來檢測H13級以上的（de）高效過濾器及超高效（xiào）過濾器。對於製藥企業高效過濾（lǜ）器的現場檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易於判斷、對泄漏（lòu）檢測比較敏感而得到廣泛應用（yòng）。

6.3 檢漏標準

在檢漏結果的判定上，不同的標準也有所差異。美國IEST-RP-CC034規定C、. D級高效過濾器現場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規（guī）定檢漏測試隻要被測過濾器的局部透（tòu）過率不超過規定的局部值便為合格，H13 級高效（xiào）過濾器對應（yīng）的局（jú）部透過率為0.25%，但要注意這裏的（de）透過率是（shì）以0.3um 單（dān）分散相DOP測試（shì）得出的。我國在“潔淨廠房設計規範GB50073-2001及高效空氣過濾器GB13554-92”中關於已安裝過濾器的（de）泄漏測試（shì），規定使用大氣塵或其它氣溶膠，采用粒子計數器測得泄漏濃（nóng）度，對於高效（xiào）過濾器，穿透（tòu）率不應大於過濾器出廠合格穿透率的2 倍（bèi）。對於製藥企業HEPA 的檢漏（lòu）測試（shì），在實（shí）際測試中，若有泄漏（lòu），光度計數值會（huì）明顯升高，易於（yú）判（pàn）斷，高（gāo）效過濾器泄漏率標準定為小於等於0.01%並不影響實際泄漏的檢測。